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Cassie Sullivan (Chloë Grace Moretz, HUGO CABRET) sitzt in der Schule und erlebt einen ganz normalen Tag in ihrem ganz normalen Teenager-Leben. Doch dann ändert sich schlagartig alles, denn ein riesiges Raumschiff schwebt über die Erde und verharrt als gigantisches, technisches Monstrum am Himmel. Als die Außerirdischen, die von den Menschen nur „die Anderen“ genannt werden, ihren Angriff auf die Erde beginnen, tun sie dies in fünf Wellen: Dunkelheit, Zerstörung, Seuche, Invasion und die letzte Welle, die fünfte Welle, die tödliche Welle. Cassie und ihr Bruder flüchten gemeinsam mit ihrem Vater auf eine Militärstation, wo sie sich Zuspruch und Hilfe von den Soldaten erhoffen. Doch stattdessen kommt es zum Eklat und Cassie wird von ihrem kleinen Bruder Sammy getrennt.

Ausweglose Suche in der zerstörten Welt

Wütend und ängstlich zugleich schwört sich Cassie ihn zu retten und hält von nun an an einer strengen Devise fest: Vertraue niemandem. Denn die Außerirdischen sind in der Lage sich als Menschen zu tarnen, und so wird jeder noch so freundlich gesonnene Mensch zum potenziellen Todfeind. Cassie kämpft sich durch die zerstörte Welt und trifft dabei auf den mysteriösen Evan Walker, der ein paar dunkle Geheimnisse mit sich herumschleppt und dem einsamen Mädchen zu helfen versucht. Während Cassie auf der Suche nach ihm ist, befindet sich ihr Bruder in der Obhut des Militärs und findet einen Vertrauten in Cassies ehemaliger Schulflamme Ben „Zombie“ Parish (Nick Robinson, Jurassic World). Gemeinsam wollen sie den Kampf mit den Aliens aufnehmen und bemerken dabei gar nicht, wie leicht die Grenzen zwischen Gut und Böse verschwimmen…